Em 1966 realiza a primeira manobra de acoplamento espacial entre a nave Gemini 8 e o foguete Agena. Em sua segunda viagem espacial, comanda a missão Apollo 11, tripulada também pelos astronautas Edwin Aldrin Jr. e Michael Collins. Ela chega à Lua em 20 de julho de 1969.
No dia seguinte, comemora o primeiro passo humano em solo lunar com a seguinte frase: "Este é um pequeno passo para o homem, um grande salto para a humanidade". Ajudado por Aldrin, explora o solo lunar por cerca de duas horas, instalando instrumentos, coletando amostras e tirando fotografias.
Deixa a Nasa em 1971 e passa a lecionar engenharia espacial na Universidade de Cincinatti (EUA). A partir de 1979, torna-se diretor de uma empresa de equipamentos petrolíferos e participa de projetos de adaptação da tecnologia espacial para a indústria.